Υποσημειώσεις

• *
  Η κύρια σύνθετη έκβαση στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME® ήταν το MACE 3 σημείων, που αποτελούνταν από θάνατο από ΚΔ αιτίες, μη θανατηφόρο ΕΜ ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, όπως αναλύθηκε στη συγκεντρωτική ομάδα JARDIANCE®, έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς ήταν ενήλικες με ανεπαρκώς ελεγχόμενο ΣΔτ2 και CAD, PAD ή ιστορικό ΕΜ ή εγκεφαλικού επεισοδίου. Η κατά 14% RRR για το MACE 3 σημείων (HR=0,86· 95% CI: 0,74-0,99· p<0,001 για μη κατωτερότητα· p=0,04 για ανωτερότητα,) οφειλόταν στη μείωση του κινδύνου ΚΔ θανάτου (HR=0,62· 95% CI: 0,49-0,77)· δεν υπήρξε μεταβολή στον κίνδυνο μη θανατηφόρου ΕΜ (HR=0,87· 95% CI: 0,70-1,09) ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (HR=1,24· 95% CI: 0,92-1,67).
• †
  Στη μελέτη EMPA-KIDNEY®, μια τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 6.609 ασθενών με ΧΝΝ, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του JARDIANCE® 10 mg (n=3.304) έναντι του εικονικού φαρμάκου (n=3.305). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη EMPA-KIDNEY®ήταν το σύνθετο του ΚΔ θανάτου ή της εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το JARDIANCE® παρουσίασαν 28% RRR σε αυτό το
  καταληκτικό σημείο (HR=0,72· 95% CI: 0,64-0,82· p<0,001).
• ‡
  Στη μελέτη EMPEROR-Reduced®, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 3.730 ασθενών με HFrEF, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του JARDIANCE® 10 mg (n=1.863), αξιολογήθηκαν έναντι του εικονικού φαρμάκου (n=1.867). Οι ασθενείς ήταν ενήλικες με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία II, III ή IV κατά NYHA) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (LVEF ≤ 40%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη EMPEROR-Reduced® ήταν ένα σύνθετο του ΚΔ θανάτου ή της NKA, αναλυόμενο ως ο χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν.
• §
  Ενήλικες ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο ΣΔΤ2 και ΣΝ, ΠΑΝ ή ιστορικό ΕΜ ή εγκεφαλικού επεισοδίου.^1,5
• ¶
  Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων σε 637 ασθενείς με ΣΔΤ2, αξιολογήθηκαν τα προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του JARDIANCE^® 10 mg (n=217) και του JARDIANCE^® 25 mg (n=213) ως πρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη ≥ 1.500 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου που προστέθηκε στη μετφορμίνη (n=207). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή (SE) της HbA1c (%) από την αρχική τιμή· η απώλεια βάρους και η μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν βασικά δευτερεύοντα και διερευνητικά καταληκτικά σημεία, αντίστοιχα.¹³ Το JARDIANCE^® δεν ενδείκνυται για απώλεια βάρους ή μείωση της αρτηριακής πίεσης.¹
• #
  Προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές –0,1% από την αρχική τιμή της HbA1c 7,9% για το εικονικό φάρμακο (n=207), –0,7% από την αρχική τιμή της HbA1c 7,9% για το JARDIANCE^® 10 mg (n=217) και –0,8% από την αρχική τιμή της HbA1c 7,9% για το JARDIANCE^® 25 mg (n=213), αντίστοιχα. Η διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) ήταν –0,6% τόσο για το JARDIANCE^® 10 mg όσο και για το 25 mg· p<0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου και για τις δύο δόσεις.^1,13
• ||
  Σε μια ανάλυση υποομάδων στις 24 εβδομάδες των ασθενών με αρχική τιμή ≥ 8,5%, οι προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές της HbA1c ήταν –0,5% για το εικονικό φάρμακο (n=50), –1,2% για το JARDIANCE^® 10 mg (n=57) και –1,5% για το JARDIANCE^® 25 mg (n=48). Η διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) ήταν –0,73% για το JARDIANCE^® 10 mg και –1,0% για το JARDIANCE^® 25 mg. Τα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν με την προσέγγιση της μεταφοράς τελευταίας παρατήρησης.¹⁴ 
• **
  Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την αρχική τιμή στις 24 εβδομάδες: JARDIANCE^® 10 mg –4,5 mmHg (n=217), JARDIANCE^® 25 mg –5,2 mmHg (n=213), έναντι του εικονικού φαρμάκου –0,4 mmHg (n=207).¹³
• ††
   Προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές της μείωσης του σωματικού βάρους κατά –0,45 kg από την αρχική τιμή 79,7 kg για το εικονικό φάρμακο (n=207), –2,08 kg από την αρχική τιμή 81,6 kg για το JARDIANCE^® 10 mg (n=217) και –2,46 kg από την αρχική τιμή 82,2 kg για το JARDIANCE^® 25 mg (n=213), αντίστοιχα· p<0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου και για τις δύο δόσεις.^1,13
• ‡‡
   Σε μια ανάλυση υποομάδων στις 24 εβδομάδες των ασθενών με αρχική τιμή ΔΜΣ ≥ 35, οι προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές στο βάρος ήταν –0,34 kg για το εικονικό φάρμακο (n=29), –2,63 kg για το JARDIANCE^® 10 mg (n=33) και –3,35 kg για το JARDIANCE^® 25 mg (n=41). Η διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) ήταν –2,28 για το JARDIANCE^® 10 mg και –3,01 για το JARDIANCE^® 25 mg.¹⁴
• §§
   Σε μια διπλά τυφλή μελέτη επέκτασης, οι προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές στο βάρος για τους ασθενείς με αρχική τιμή ΔΜΣ ≥ 35 την Εβδομάδα 76 ήταν 0,23 kg για το εικονικό φάρμακο (n=29), –3,74 kg για το JARDIANCE^® 10 mg (n=33) και –4,77 kg για το JARDIANCE^® 25 mg (n=41). Η διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) ήταν –3,96 kg για το JARDIANCE^® 10 mg και –4,99 kg για το JARDIANCE^® 25 mg. Τα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν με την προσέγγιση LOCF.¹⁴
• ##
   Η έκβαση έναρξης της ινσουλίνης ορίστηκε ως διατηρούμενη σε ≥ 2 διαδοχικές επισκέψεις με μεσοδιάστημα ≥ 13 εβδομάδων. Το μοντέλο παλινδρόμησης Cox προσαρμόστηκε για την αρχική HbA1c, τον χρόνο από τη διάγνωση του ΣΔΤ2, τον ΔΜΣ, τον eGFR, τη γεωγραφική περιοχή και την κατάσταση θεραπείας. Εκτιμήσεις Kaplan‑Meier.¹⁶
• ¶¶
   Σταθερή αύξηση της δόσης ινσουλίνης ορίστηκε ως ο χρόνος μέχρι την πρώτη αύξηση της συνολικής ημερήσιας δόσης ινσουλίνης κατά > 20% από την αρχική συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης, η οποία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 2 διαδοχικές επισκέψεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 13 εβδομάδων, και αναλύθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη κατά την έναρξη.¹⁶
• ARR=μείωση απόλυτου κινδύνου, ΔΜΣ=δείκτης μάζας σώματος, BP=αρτηριακή πίεση, ΣΝ=στεφανιαία νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΧΝΝ=χρόνια νεφρική νόσος, ΚΔ=καρδιαγγειακός, eGFR=εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, HFpEF=καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, HR=αναλογία κινδύνου, LVEF=κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, ΕΜ=έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΝΚΑ=νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, NNT=αναγκαίος αριθμός θεραπευομένων για θεραπεία ενός, NYHA=New York Heart Association (Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης), ΠΑΝ=περιφερική αρτηριακή νόσος, RRR=μείωση σχετικού κινδύνου, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση, SE=τυπικό σφάλμα της μέσης τιμής, ΣΔΤ2=διαβήτης τύπου 2.

Αναφορές

1. JARDIANCE^® Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. 

2. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-127. (EMPA-KIDNEY results and the publication’s Supplementary Appendix.)

3. Packer M, Anker SD, Butler J, et al; EMPEROR-Reduced Trial Investigators Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424. (EMPEROR-Reduced results and the publication’s Supplementary Appendix.)

4. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461. (EMPEROR-Preserved results and the publication’s Supplementary Appendix.)

5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. (EMPA-REG OUTCOME^® results and the publication’s Supplementary Appendix.) 

6. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395(10225):709-733.

7. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm N, Marx N. Cardiovascular disease in chronic kidney disease: pathophysiological insights and therapeutic options. Circulation. 2021;143(11):1157-1172.

8. Kalra S, Aydin H, Sahay M, et al. Cardiorenal syndrome in type 2 diabetes mellitus—rational use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Eur Endocrinol. 2020;16(2):113-121.

9. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.

10. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-2786.

11. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Acad Cardiol. 2022;79(17):e263-e421.

12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

13. Häring HU, Marker L, Seewaldt-Becker E, et al; EMPA-REG MET Trial Investigators. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2014;37(6):1650-1659.

14. Inzucchi SE, Davies MJ, Khunti K, et al. Empagliflozin treatment effects across categories of baseline HbA1c, body weight, and blood pressure as an add-on to metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2021;23(2):425-433

15. Ridderstrale M, Andersen KR, Zeller C, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG H2H-SU Trial Investigators. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9):691-700.

16. Vaduganathan M, Inzucchi SE, Sattar N, et al. Effects of empagliflozin on insulin initiation or intensification in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease: findings from the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetes Obes Metab. 2021;23(12):2775-2784.

17. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639. Τυπογραφικό λάθος στο: Eur Heart J. 2024 Jan 1;45(1):53.